近幾年細胞基因治療 (Cell and Gene Therapy, CGT)在癌癥、代謝類(lèi)疾病、退行性疾病以及先天遺傳性疾病等治療方面取得了突破性成果，也是現在最火熱的治療技術(shù)之一，國家也陸續出臺多項政策促進(jìn)CGT的進(jìn)步發(fā)展。2020年5月，國家發(fā)改委印發(fā)《“十四五”生物經(jīng)濟發(fā)展規劃》，在第(五)部分“加快提升生物技術(shù)創(chuàng )新能力”的“開(kāi)展前沿生物技術(shù)創(chuàng )新”中提到：發(fā)展基因診療、干細胞治療、免疫細胞治療等新技術(shù)，強化產(chǎn)學(xué)研用協(xié)同聯(lián)動(dòng)，加快相關(guān)技術(shù)產(chǎn)品轉化和臨床應用，推動(dòng)形成再生醫學(xué)和精準醫學(xué)治療新模式。

一、細胞基因治療技術(shù)分類(lèi)

細胞治療：指利用患者自身或供者來(lái)源的細胞，經(jīng)過(guò)體外分離純化、培養擴增、活化或基因修飾、基因編輯等操作，再回輸到患者體內，從而達到治療疾病的治療方式。從細胞類(lèi)型上區分，細胞治療主要可分為免疫細胞治療、干細胞治療和其它體細胞治療。

基因治療：基因治療是一種利用基因載體將外源的正?；蚧蛴兄委熥饔玫幕驅氚屑毎?，或用具有正常功能的基因置換/增補患者體內有缺陷的基因，從而達到治療疾病的方法。從載體形式上區分，基因治療相關(guān)技術(shù)可分為病毒載體編輯技術(shù)和非病毒載體的編輯技術(shù)。

圖1：CGT技術(shù)分類(lèi)(來(lái)源：沙利文分析)

二、動(dòng)物來(lái)源原輔料在CGT中的安全性問(wèn)題

2010年葛蘭素史克公司(GSK)生產(chǎn)的輪狀病毒(Rotavirus，RV)疫苗 Rotarix 中被檢測出I型豬圓環(huán)病毒(Porcine circovirus，PCV)的DNA片段[1]，不久FDA發(fā)布消息稱(chēng)在 Rotarix 中檢出了外源性病毒成分，因此，建議暫時(shí)停止使用該疫苗。該事件引發(fā)了人們對動(dòng)物源性原材料可能會(huì )給生物制藥帶來(lái)嚴重的安全隱患的思考。

CGT生產(chǎn)過(guò)程如細胞培養、細胞庫開(kāi)發(fā)等階段中會(huì )用到一些動(dòng)物源的原輔料，比如血清(人源)、人血白蛋白(人源)、胎牛血清(牛源)以及胰酶(豬源)等，因此可能存在將一些動(dòng)物源性的病毒因子引入到終產(chǎn)品的風(fēng)險，而這些動(dòng)物源性病毒因子最終可能會(huì )隨著(zhù)CGT藥品一同被輸送至患者體內，從而引發(fā)相關(guān)的傳染性疾病。這些動(dòng)物源性的病毒因子除了給患者造成身體損害，也給CGT生產(chǎn)企業(yè)造成巨大壓力和經(jīng)濟損失，因為CGT產(chǎn)品生產(chǎn)的各個(gè)階段都需要做嚴格的病毒檢測，這些檢測既是CGT行業(yè)質(zhì)量控制的重要指標，同時(shí)也給生產(chǎn)企業(yè)增加了生產(chǎn)成本。

2020版中國藥典中強調：“對于不同風(fēng)險級別原材料的質(zhì)量控制，應充分考慮來(lái)源于動(dòng)物（或人）的生物原材料可能帶來(lái)的外源因子污染的安全性風(fēng)險。而對于高風(fēng)險等級的原材料，應在產(chǎn)品研發(fā)的早期評價(jià)使用這些原材料的必要性，并尋找其他替代物或替代來(lái)源。”[2]

另有多個(gè)CGT相關(guān)行業(yè)技術(shù)指導原則特別指出在CGT生產(chǎn)過(guò)程中應盡可能避免使用動(dòng)物源性原輔料：

表1. CGT相關(guān)行業(yè)技術(shù)指導原則中對動(dòng)物源原輔料的要求

CGT制品生產(chǎn)過(guò)程復雜而精細，任何關(guān)鍵步驟的細微變化均可能引起終產(chǎn)品性能的改變，而動(dòng)物源原輔料除了存在外源性病毒風(fēng)險之外，還存在來(lái)源多樣、成分復雜、批間差控制難度大等問(wèn)題，這些對CGT制品的質(zhì)量、穩定性以及安全性都會(huì )造成影響。因此，動(dòng)物源性也是CGT監管申報存在的主要問(wèn)題之一。這也導致無(wú)血清、無(wú)動(dòng)物源性的原輔料也越來(lái)越被行業(yè)普遍接受。

三、植物源原輔料在CGT研發(fā)與生產(chǎn)中的優(yōu)勢

禾元生物依托自己的專(zhuān)利技術(shù)平臺—— 水稻胚乳細胞生物反應器高效重組蛋白質(zhì)表達平臺(Oryz^HiExp)和重組蛋白純化技術(shù)平臺(Oryz^Pur)開(kāi)發(fā)了一系列適合CGT研發(fā)與生產(chǎn)的原輔料：

上述產(chǎn)品均不含有任何人或動(dòng)物來(lái)源的成分，在CGT研發(fā)或生產(chǎn)中具有以下優(yōu)勢：

1. 安全性好，消除動(dòng)物來(lái)源或血液制品中病毒和其他未知因素的潛在風(fēng)險;
2. 高批間一致性,提高了細胞培養和實(shí)驗結果的重復性;
3. 質(zhì)量可控,排除動(dòng)物來(lái)源的末知成分與含量不明確蛋白造成的批間差;
4. 供應穩定，產(chǎn)能充足;
5. 成分明確,簡(jiǎn)化下游生物加工或生物研究;
6. 高純度，低內毒素，低雜質(zhì)

禾元生物植物源原輔料相較于動(dòng)物源原輔料可以增加CGT產(chǎn)品批與批的質(zhì)量穩定性，提高產(chǎn)品的安全性，以及更簡(jiǎn)化的監管途徑( Regulatory Friendly)!

參考文獻：

[1] Victoria JG，Wang CL，Jones MS，et al. Viral nucleic acids in live-attenuated vaccines: detection of minority variants and anadventitious virus[J]. J Virol，2010

[2]《生物制品生產(chǎn)用原材料及輔料質(zhì)量控制》，2020版中國藥典

[3]《干細胞制劑質(zhì)量控制及臨床前研究指導原則》(試行)

[4]《細胞治療產(chǎn)品研究與評價(jià)技術(shù)指導原則》(試行)

[5]《腺相關(guān)病毒載體類(lèi)體內基因治療產(chǎn)品臨床試驗申請藥學(xué)研究與評價(jià)技術(shù)指導原則》(試行)