人血清白蛋白(human serum albumin, HSA)是血漿中含量最多的蛋白質(zhì)，是一種單體多結構域大分子，其非糖基化的單鏈多肽包含585個(gè)氨基酸，分子量為66kD。在血漿中其濃度為42~55g/L，約占血漿總蛋白的60%?；?/font>HSA在人體中廣泛的分布以及多種生理功能，隨著(zhù)生命科學(xué)研究的深入，分子生物學(xué)研究的興起，HSA越來(lái)越多的生物活性功能被開(kāi)發(fā)和利用，成為生物學(xué)研究關(guān)鍵性蛋白質(zhì)。
圖1：HSA蛋白結構示意圖
- HSA與藥物載體
HSA具有優(yōu)秀的配體結合能力，可為一些配體提供代謝修飾，降低潛在毒素毒性，為人體血漿提供抗氧化的能力；HSA具有親水性、無(wú)免疫原性、生物相容性好、化學(xué)性能穩定、具有多種藥物結合位點(diǎn)等優(yōu)點(diǎn)，因而被認為是一種非常理想的藥物載體［1］，被廣泛應用于小分子化藥、多肽、蛋白、核酸等多種治療藥物的遞送。HSA既可通過(guò)與治療藥物共價(jià)結合、非共價(jià)結合或基因融合的方式載藥，也可以制備成納米粒子載藥，并且HSA載藥體系具有可生物降解、非免疫原性、半衰期長(cháng)等特點(diǎn)。近年來(lái)HSA越來(lái)越多的被研究用來(lái)作為各類(lèi)藥物的載體，多種藥物類(lèi)型已經(jīng)獲批上市。
表1已獲批上市的基于人血清白蛋白的藥物遞送系統（摘自陳重等，2022[2]）
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藥物名稱(chēng) |
研發(fā)機構 |
描述 |
適應癥或用途 |
獲批時(shí)間 |
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Levemir® （NN304） |
Novo Nordisk |
人胰島素-脂肪酸衍生物與體內的HSA非共價(jià)結合 |
1 型和2 型糖尿病 |
2004(EMA):2005(FDA) |
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Abraxane® （ABI-007） |
Celgene，Abraxis Bioscience，Astrazeneca |
HSA結合型紫杉醇 |
轉移性乳腺癌，非小細胞肺癌，胰腺癌 |
2005(FDA) |
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Vasovist® |
Beyer Schering |
HSA與釓非共價(jià)結合 |
磁共振成像(MRI)造影劑 |
2008(FDA) |
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Victoza® （Liraglutide） |
Novo Nordisk |
胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)-脂肪酸衍生物與體內的 HSA非共價(jià)結合 |
2型糖尿病 |
2009(EMA):2010(FDA) |
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Eperzan® （Albiglutide） |
GlaxoSmithKline |
GLP-1與HSA基因融合 |
2型糖尿病 |
2014(FDA) |
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Tresiba® （NN1250） |
Novo Nordisk |
人胰島素-脂肪酸衍生物與體內的HSA 非共價(jià)結合 |
1型和2型糖尿病 |
2015(FDA) |
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Idelvion |
CSL Behring GmbH
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凝血因子Ⅸ與重組 HSA 基因融合 |
B 型血友病 |
2016(FDA);2020(EMA) |
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Fyarro™ |
Aadi Bioscience |
HSA 結合型雷帕霉素 |
血管周?chē)掀蛹毎?/font> |
2021(FDA) |
在腫瘤的治療中，利用HSA載藥可以顯著(zhù)提高腫瘤細胞中藥物的分布，提高藥物靶向性。此外，HSA還具有其他優(yōu)勢：1）與藥物融合可延長(cháng)肽類(lèi)藥物的半衰期，減少用藥劑量和藥物副作用，減少患者用藥次數；2）提高黏蛋白的分泌量，用于滴眼液治療干眼癥；3）與膠原蛋白結合制成止血材料，不僅能結合、運輸藥物，還使止血材料增加了修復組織功能的作用；4）與聚乙二醇制成水凝膠，可用于外科手術(shù)中；5）與粒細胞集落刺激因子形成融合蛋白，可大大延長(cháng)其半衰期［3-5］。Ssu-Hsueh Tseng,等[6]就報道了一種白蛋白與干擾素β的融合蛋白，與抗原多肽HPVE7展現出優(yōu)秀的腫瘤生長(cháng)抑制能力，同時(shí)大大延長(cháng)了藥物的在體內的有效時(shí)間，達到長(cháng)時(shí)間抑制腫瘤發(fā)育的作用（圖1）。
圖2：TC-1腫瘤造模后不同抗腫瘤藥物處理情況下腫瘤體積增大情況
- 人血白蛋白輔料行業(yè)痛點(diǎn)
批間差大：人血白蛋白由人血漿經(jīng)乙醇沉淀獲得，會(huì )因為人種、地區、季節出現波動(dòng)，批間差異比較大，不利于生產(chǎn)企業(yè)控制工藝條件。
長(cháng)期處于供不應求的狀態(tài)：中國是人口大國，對人血白蛋白的需求旺盛，國內人血白蛋白市場(chǎng)一直處于供不應求的狀態(tài)，據弗若斯特沙利文數據顯示，國內人血白蛋白60%以上依賴(lài)歐美國家進(jìn)口。受制于原料血漿供應，人血白蛋白優(yōu)先供應臨床，采購需處方單且不能大批量采購，后期供應不能保證。
潛在血液病毒風(fēng)險：人血白蛋白從人血液中提取，而人類(lèi)血液中存在丙肝、乙肝、艾滋病、梅毒和未知病毒等傳染性疾病的潛在風(fēng)險，歷史上曾出現多起病毒感染事件，雖然對原料血漿進(jìn)行相關(guān)病原體的篩查（一般檢測 HIV、HBV、HCV、梅毒 4 種病毒），但是不能保證所有的病毒都會(huì )從源頭上被檢測到，比如處于窗口期的HIV病毒篩查可能顯示陰性，另外可能存在一些未知病毒，尤其是很多細小病毒都沒(méi)有檢測方法。
監管?chē)栏?/font>：世界各國藥品監督管理機構對于生產(chǎn)中使用動(dòng)物源/人源的材料嚴格限制，CDE 在某行業(yè)指導原則中要求試劑中如使用人源性成分或動(dòng)物源成分，需提供關(guān)于病毒或傳染性病原體感染以及免疫原性的風(fēng)險分析及控制措施的描述和驗證資料，國家法規引導行業(yè)用更安全的輔料并主張使用無(wú)人與動(dòng)物來(lái)源組分原料進(jìn)行替代，各地也紛紛出臺政策支持重組人血液制品研發(fā)（表2）。
表2 中國血液制品行業(yè)相關(guān)政策
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發(fā)布時(shí)間 |
發(fā)布機構 |
政策名稱(chēng) |
政策內容 |
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2016年4月 |
吉林省人民政府 |
《關(guān)于推進(jìn)醫藥健康產(chǎn)品發(fā)展的實(shí)施意見(jiàn)》 |
加大力度推進(jìn)中藥和生物藥原研藥、生物藥和化受藥首仿藥等創(chuàng )新藥物的開(kāi)發(fā)。重點(diǎn)支持注射用重組人血白蛋白單克隆抗體阿達不等“重磅大約”的創(chuàng )制與產(chǎn)業(yè)化。對注射用重組人血白蛋白、單克隆抗體阿達木等“重磅大藥”的創(chuàng )制與產(chǎn)業(yè)化，實(shí)現產(chǎn)業(yè)化后給予100-300萬(wàn)元支持。 |
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2021年4月 |
山西省人民政府 |
《關(guān)于印發(fā)山西省“十四五”未來(lái)產(chǎn)業(yè)發(fā)展規劃的通知》 |
加速發(fā)展包括人血白蛋白在內的生物醫藥產(chǎn)品，促進(jìn)產(chǎn)品化、集聚化、國際化發(fā)展 |
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2021年11月 |
江西省工業(yè)和信息化廳 |
《關(guān)于印發(fā)江西省“十四五”產(chǎn)業(yè)技術(shù)創(chuàng )新發(fā)展規劃的通知》 |
將人血白蛋白列為生物醫藥產(chǎn)業(yè)科技的重點(diǎn)發(fā)展方向之一。聚焦傳承發(fā)展中醫藥、提升發(fā)展化學(xué)藥、突破發(fā)展生物藥、創(chuàng )新發(fā)展醫療器械，加快建立創(chuàng )新驅動(dòng)、結構優(yōu)良、特色鮮明的醫藥產(chǎn)業(yè)體系，形成以高品質(zhì)中醫藥、化學(xué)藥、生物醫藥、醫療器械為支撐的醫藥產(chǎn)業(yè)大格局，促進(jìn)醫藥產(chǎn)業(yè)與數字經(jīng)濟融合發(fā)展。 |
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2021年11月 |
河北省政府辦公廳 |
《關(guān)于印發(fā)河北省建設全國產(chǎn)業(yè)轉型升級試驗區“十四五”規劃的通知》 |
大力發(fā)展生物制藥，加快發(fā)展針對重大疾病的坑體，疼苗，蛋白及多肚笑生物藥品，推動(dòng)需求量大的重組人血白蛋白等品種產(chǎn)亞化，探索開(kāi)展十細胞技木研友、廣品開(kāi)發(fā)和醫學(xué)示范，形成一批現代微生物藥物、基因工程藥物、新型生物制劑等研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化成果。 |
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2022年2月 |
湖北省經(jīng)濟和信息化廳 |
《關(guān)于印發(fā)湖北省醫藥產(chǎn)業(yè)“十四五”發(fā)展規劃的通知》 |
圍繞新型冠狀病毒等新發(fā)或再現傳邊病防推動(dòng)重控，加快構建血液制品保障體系，推動(dòng)重組血液制品替代品的研發(fā)應用，打造血液制品特色產(chǎn)業(yè)鏈。重點(diǎn)發(fā)展人血白蛋白、靜注人免疫球蛋白(pH 4 )、破傷風(fēng)人免疫球蛋白、乙型肝炎人免疫球蛋白、狂犬病人免疫球蛋白等。 |
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2022年3月 |
云南省人民政府辦公廳 |
《云南省“十四五”健康服務(wù)業(yè)發(fā)展規劃》 |
加強產(chǎn)學(xué)研對接，支持引進(jìn)、建設企業(yè)血液制品研發(fā)生產(chǎn)基地，推動(dòng)人血白蛋白、免疫球蛋白、凝血因子等血液制品產(chǎn)業(yè)創(chuàng )新發(fā)展。重點(diǎn)研發(fā)生產(chǎn)一批特殊醫學(xué)用途配方食品。打造面向南亞?wèn)|南亞疫苗產(chǎn)業(yè)基地，提升生物疫苗研發(fā)生產(chǎn)能力，引領(lǐng)帶動(dòng)疫苗產(chǎn)業(yè)做強做大。 |
（來(lái)源：智研咨詢(xún)）
- 輔料級植物源重組人血清白蛋白OsrHSA
鑒于人血白蛋白具有供應緊張，潛在血液病毒風(fēng)險等行業(yè)痛點(diǎn)，國內外學(xué)者及企業(yè)一直致力于利用基因工程技術(shù)研究開(kāi)發(fā)重組人血白蛋白。其中禾元生物利用自己的專(zhuān)利技術(shù)平臺——水稻胚乳細胞生物反應器高效重組蛋白表達平臺（OryzHiExp）成功開(kāi)發(fā)出了植物源重組人血白蛋白OsrHSA，與市售人血白蛋白具有相同的氨基酸組成及結構特征，作用功能完全一致。禾元生物的輔料級植物源重組人血清白蛋白OsrHSA已通過(guò)中國CDE藥用輔料備案F20180000305，同時(shí)取得FDA批準DMF文件，DMF No.：029648（IV型）；藥用注射液已完成II期臨床達到主要臨床研究終點(diǎn)，目前也已經(jīng)進(jìn)入全球多中心臨床III期的試驗階段。
禾元生物的植物源重組人血清白蛋白OsrHSA來(lái)源于水稻，可杜絕傳播血源性病毒的潛在風(fēng)險，比血漿來(lái)源的人血清蛋白更安全；同時(shí)，人類(lèi)接觸和食用大米（水稻）具有幾千年歷史，與水稻內源蛋白具有長(cháng)期接觸史，對稻米的雜質(zhì)蛋白具有很高的耐受性和相容性，免疫原性較低，比其他表達體系更安全。由于禾元生物的輔料級人血清白蛋白不來(lái)源于血液，因此完全不含有血液蛋白殘留，例如血液中常見(jiàn)的免疫球蛋白，它的存在在藥用輔料中將成為潛在致敏源，同時(shí)也可能對藥品制劑產(chǎn)生影響的風(fēng)險。雖然市售天然蛋白利用純化工藝將其大部分去除，但仍有一定殘留，禾元生物的OsrHSA使用IgG ELISA檢測則沒(méi)有檢出IgG殘留（圖2）
圖3.ELISA法檢測市售產(chǎn)品與OsrHSA免疫球蛋白（IgG）含量測定
（注：上述BSA與HSA為常見(jiàn)市售產(chǎn)品）
植物源重組人血白蛋白OsrHSA與人血白蛋白對比試驗表明，在細胞培養、藥用輔料等方面與血源人血白蛋白效果相當，且由于OsrHSA比血源人血白蛋白純度高，質(zhì)量穩定，在安全性方面優(yōu)于血源人血白蛋白。植物源重組人血白蛋白OsrHSA替代血源人血白蛋白用于藥物的研發(fā)和生產(chǎn)，尤其是用于藥用輔料，不僅有助于企業(yè)徹底擺脫血液制品安全風(fēng)險高、供應緊張的局面；同時(shí)，其利用基因工程技術(shù)生產(chǎn)，工藝穩定，參數可控，各批次均一穩定，便于生產(chǎn)企業(yè)控制工藝條件，提升產(chǎn)品質(zhì)量及市場(chǎng)競爭力，也方便藥政部門(mén)的有效監管，保障市場(chǎng)良好發(fā)展。
參考文獻
- Fanali G, di Masi A, Trezza V, Marino M, Fasano M, Ascenzi P. Human serum albumin: from bench to bedside. Mol Aspects Med. 2012 Jun;33(3):209-90.
- 陳重, 野慶松, 吳錦慧. 基于人血清白蛋白的藥物遞送系統研究進(jìn)展[J]. 藥學(xué)進(jìn)展, 2022, 46(7):7.
- 張建軍，高緣，孫婉瑾. 白蛋白作為藥物載體的研究［J］. 化學(xué)進(jìn)展，2011，23（8）：1747-1754.
- 富巖，馬金玲，孫麗，等. 重組人血清白蛋白/干擾素α2a融合蛋白的藥效學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)及安全性評價(jià)［J］. 中國醫藥生物技術(shù)，2012，7（6）：401-411.
- 季秀峰，石莉，鄧意輝. 白蛋白納米粒藥物傳遞系統的研究進(jìn)展［J］. 沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報，2010，27（12）：968-978.
- Tseng SH, Cheng MA, Farmer E, et al. Albumin and interferon-β fusion protein serves as an effective vaccine adjuvant to enhance antigen-specific CD8+ T cell-mediated antitumor immunity. J Immunother Cancer. 2022;10(4):e00434
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